Cresce professionalmente nel WorldSBK dove nel 2009 vince il titolo nel WorldSSP. Arriva nel paddock del MotoGP™ nel 2011 aggiudicandosi il titolo di Rookie dell’anno in sella alla M1 del Monster Yamaha Tech3. Con la moto di Iwata firma la prima pole position e conquista il primo podio nella massima categoria prima di passare a Ducati nel 2014. Dopo una stagione complicata da numerose cadute, termina l’esperienza con la casa di Borgo Panigale e il pilota inglese abbraccia il progetto Honda entrando a far parte della squadra gestita da Lucio Cecchinello terminando il campionato con l’ottavo posto. Nel 2016, Crutchlow tocca l’apice in MotoGP™: vince due gare e diventa il miglior pilota indipendente. In questo stesso anno, l’inglese firma una pagina di storia salendo sul gradino più alto del podio a Brno e riportando così la bandiera del Regno Unito al vertice dopo 35 anni; l’ultimo pilota a firmare questo risultato era stato Barry Sheene. Nel 2017 resta nelle posizioni di testa della categoria terminando sette volte nelle prime cinque posizioni in gara, mentre nel 2018 torna a vincere in Argentina ed è sul podio in altre due occasioni. In un incidente in Australia riporta un grave infortunio alla caviglia destra e l’infortunio mette a repentaglio la sua carriera. Nonostante i postumi dell'infortunio, firma un gran ritorno nel 2019 salendo sul podio nel round di apertura in Qatar, ripetendosi in Germania e Australia, seppellendo così i brutti ricordi dell'anno precedente. La sua consistenza è fuori dubbio per Honda ma il britannico firma una stagione molto discreta nel 2020 scegliendo di chiudere la sua carriera col LCR Honda Castrol prima di diventare un test rider Yamaha a partire dal 2021. A metà stagione, sostituisce l'infortunato Franco Morbidelli nel Petronas Yamaha SRT per il GP di Stiria e Austria. In seguito alla separazione tra Yamaha e Maverick Vinales, Crutchlow entra nel team ufficiale insieme a Fabio Quartararo a partire dal GP britannico. Nel 2022 torna in azione nella classe regina per la parte conclusiva della stagione come pilota del WithU Yamaha RNF MotoGP™ Team prendendo il posto di Andrea Dovizioso, che ha deciso di chiudere la sua carriera nella gara di casa a Misano. Nel 2023 partecipa come wildcard al GP del Giappone, chiudendo 13°.