Champion d'Europe 125cc en 2004, Michele Pirro marque ses premiers points en mondial 125cc l'année suivante puis quitte les Grands Prix pour rejoindre le Championnat du Monde Supersport où il se classera cinquième. En 2011, l’Italien sera ensuite chargé de représenter le team Gresini dans les rangs du Moto2™. Cette victoire décrochée à Valence, peu après le décès de Marco Simoncelli, renforce la confiance que Fausto Gresini lui accorde, lequel allant jusqu’à lui proposer sa FTR en MotoGP™. Cela dit, les résultats ne seront pas vraiment au rendez-vous. Michele Pirro devient dès alors pilote d’essai pour Ducati, ce qui le conduira à participer à plusieurs courses comme wildcard ou comme remplaçant en cas de blessures. Il se hissera à deux reprises dans le Top 5, aux Grands Prix de Saint-Marin 2017 et de Valence 2018. Cette même année, le transalpin sera également victime d’une lourde chute en Toscane durant les essais, dont il se sortira avec une commotion cérébrale. En 2020, il est sollicité par Pramac Racing pour pallier le forfait de Francesco Bagnaia. La saison suivante, il remplace Jorge Martín au Mugello avant de participer à ses deux autres GP nationaux lors de wildcards. En 2022 pas de remplacement mais l'Italien est invité aux Grands Prix d'Italie, de Catalogne et de Saint-Marin alors qu'en 2023, il prend part au GP des Amériques à Austin pour compléter la line-up d'usine en l'absence d'Enea Bastianini. En raison du nouveau système de concessions, il n'est pas présent en wildcard de toute la saison 2024 mais participe tout de même au dernier Grand Prix de l'année, à Barcelone, en remplacement de Fabio Di Giannantonio.