１９８６年３月２３日生まれ（２０１９年開幕時の年齢は３２歳）。出身地は、イタリア・アドリア海沿岸のエミリア=ロマーニャ州フォルリ。幼少の頃からサッカーとミニバイクに夢中だったが、１１歳の時にミニバイク選手権でタイトルを獲得したことがきっかけに、レースに専念することを決断。１４歳でアプリリア・チャレンジを制し、翌年はイタリア選手権とヨーロッパ選手権にダブル参戦（総合４位と１位）。
２００２年、チーム･スコットから憧れのケビン・シュワンツと同じゼッケン３４を選び世界舞台への挑戦を開始。３年目の開幕戦南アフリカＧＰで初のポールポジションから初優勝を飾ると、年間５勝を含む１１度の表彰台を獲得し、『125ccクラス』の史上４番目となる最年少王者（１８歳と２０１日）に輝く。
『250ccクラス』にステップした２００５年は、素早い順応性と安定した走りで、総合３位と新人王を獲得。２年目と３年目は２年連続して総合２位に進出。
参戦７年目の２００８年、デビュー時代から所属するチーム･スコットが母体となったＪｉＲ・チーム･スコットから『MotoGP™クラス』に昇格。『500ccクラス』で活躍したシュワンツの功績に敬意を表し、ゼッケンを３４から４に変更。
１年目から安定したパフォーマンスと毎戦予選を上回るリザルトが評価され、２年目はファクトリーライダーに抜擢。レプソル・ホンダ・チームからの参戦を開始すると、ドニントンパークで開催されたウェットレースの第１０戦イギリスＧＰで最高峰クラス初優勝、初表彰台を獲得。
２０１１年に総合３位を獲得した後、１０年間乗り続けたホンダ機からモンスター・ヤマハ・テック３に移籍しヤマハ機へ乗り換えると、サテライト勢最高位となる総合４位に進出。
２０１３年からはドゥカティのファクトリーチーム、ドゥカティ・チームから参戦。第１４戦アラゴンＧＰで、史上最年少となる参戦２００戦目を達成（２７歳と１９０日）。１年目総合８位、２年目総合５位に進出。
２０１５年は、第１０戦インディアナポリスＧＰで、フル参戦のデビュー戦となった２００２年開幕戦日本ＧＰから史上最多となる連続参戦記録を更新（２３１戦）。２０１６年は、ウェットとなった第１７戦マレーシアＧＰで７年ぶり、１３１戦ぶりとなる優勝を挙げ、前年度の総合７位から５位に再浮上。
ドゥカティから５年目となった２０１７年は、ホームレースとなった第６戦イタリアＧＰで優勝するとキャリア最多優勝となる年間６勝を挙げ、最終戦バレンシアＧＰまでタイトル争いを展開。最高峰クラスで自己最高位となる総合２位を獲得すると、２０１８年は２００４年以来１４年振りとなる開幕戦優勝を挙げ、４勝を含む９度目の表彰台を獲得して２年連続の総合２位に進出。
２０１８年５月１８日に所属するドゥカティ・コルセとの間で契約期間を２０２０年末まで延長すると、２０１９年は２勝を含む９度の表彰台を獲得して、３年連続の総合２位を獲得。
最高峰クラス１３年目、通算１９年目の２０１９年は、８月１５日に２０１３年から所属するドゥカティからシーズン終了後に離脱することを発表。翌日の第５戦オーストリアＧＰで最高峰クラス１５勝目（ランク１８位/１９人目）、キャリ通算２４勝目（ランク２８位/通算３１人目）を達成。同時に最高峰クラス６２度目の表彰台（ランク１０位）、キャリア通算１０３度目の表彰台（ランク１０位）を獲得。
１１月１０日、最終戦ポルトガルＧＰを最後に１９年間のグランプリキャリアに一旦終止符を打つことを発表。目標、価値、仕事の手段を共有できれば、復帰することを語った。