Colin Edwards commence la compétition en motocross à l'âge de quatre ans et passe ensuite aux courses sur route pour devenir pro en 1992. Il décroche le titre AMA 250cc devant Kenny Roberts Jr. en 1995 et reçoit l'opportunité de piloter dans le team WSBK de Yamaha. C'est cependant avec Honda qu'il remporte le titre en 2000, avant de terminer deuxième derrière Troy Bayliss en 2001 et de reprendre le titre face à Bayliss en 2002. La 'Tornade Texane' arrive en MotoGP en 2003, chez Aprilia, et monte sur le podium pour la première fois l'année suivante, avec Telefonica Movistar Honda. Il rejoint Valentino Rossi chez Yamaha en 2004 et finit la saison à la quatrième place, avant de terminer cinquième en 2009 et d'ensuite s'engager auprès de Tech3, où il passe deux saisons. L'Américain se lance dans une nouvelle aventure en 2012 et se charge de développer le projet CRT du team NGM Mobile Forward Racing. Cette première année sur CRT s'avère difficile mais l'Américain décide de continuer avec Forward Racing en 2013, en troquant sa BMW-Suter pour une FTR-Kawasaki. Après une année difficile, Edwards fait partie du très excitant projet Open de Giovanni Cuzari, qui le fera courir sur FTR-Yamaha en Open aux côtés d’Aleix Espargaró.