Nachdem Alex de Angelis in der Italienischen und Europäischen Meisterschaft auf sich aufmerksam gemacht hatte, stieg er mit 16 in die Grand Prix Szene ein. Während seiner ersten 125cc-Saison 2000 konnte er Konstanz beweisen und wurde zum Rookie des Jahres gewählt.

2001 hatte er jedoch mit eigenen Fahrfehlern, als auch mit technischen Problemen zu kämpfen. Damit konnte er die Spitze nicht heraus fordern. Lucio Ceccinello jedoch, glaubte weiterhin an sein Talent und nahm ihn für 2002 unter Vertrag. Die Beständigkeit fehlte, weshalb am Ende der Saison nur der zweite Platz in der Viertel-Liter-Klasse heraus sprang. 2004 stieg de Angelis dennoch in die 250cc-Klasse auf.

Ein fünfter Rang im Gesamt-Klassement in seiner ersten Saison, war eine solide Grundlage für die Zukunft. Allerdings konnte er sich in der darauf folgenden Saison 2005 nicht steigern und endete die Saison als Siebenter.

Obwohl de Angelis 2006 seinen ersten Sieg beim Saison-Finale in Valencia einfahren konnte, galt er weiterhin als Hitzkopf. Denn trotz elf Podestplätzen und einem dritten Rang in der Gesamtwertung, ging er weiterhin zu waghalsige Risiken ein, die ihn bessere Ergebnisse kosteten.

In seinem letzten Jahr in der 250cc-Saison konnte de Angelis endlich Konstanz beweisen. In den ersten zehn Rennen kam er immer unter die Top-Vier. Er hatte nur einen Ausfall im gesamten Jahr zu beklagen, als er versuchte mit Jorge Lorenzo und Andrea Dovizioso um die ersten zwei Plätze zu fahren.

Leider fiel de Angelis nach seinem Aufstieg in die MotoGP-Klasse wieder zurück in alte Muster. Mit Ausfällen und Fahrfehlern. Dennoch konnte er in Mugello und am Sachsenring, als er Vierter wurde, sein Talent aufblitzen lassen. Fausto Gresini hielt an de Angelis fest und hoffte auf eine weitere Steigerung für 2009. Der talentierte Fahrer schaffte auch auf der Honda Satellitenmaschine seinen ersten Podestplatz in Indianapolis und wurde Achter in der Gesamtwertung.

Doch die Verbesserungen reichten nicht aus, um ihn ein weiteres Jahr in der MotoGP zu bescheren, de Angelis fährt daher 2010 für Scot Racing in der Moto2.