Après avoir brillé dans les Championnats d’Italie et d’Europe, Alex De Angelis rejoint le monde des Grands Prix à l’âge de 16 ans et démontre son talent dès sa première saison dans la catégorie 125cc, remportant alors le titre de Rookie of the Year 2000.

Commettant plusieurs erreurs et étant victime de divers problèmes mécaniques, l’italien n’est pas à son meilleur niveau en 2001, mais Lucio Cecchinello demeure convaincu de son talent. Un manque de régularité empêche De Angelis de s’ériger en sérieux candidat dans la course au titre en 2003, et il passe en 250cc l’année suivante.

Cinquième dès sa première année en 250cc, l’italien ne réussit pas à progresser en 2005 et conclut l’année en septième position.

Malgré une première victoire en Grand Prix lors de la dernière course de la saison à Valence, une troisième place au classement général et onze podiums à son nom en 2006, De Angelis conserve sa réputation de pilote intrépide.

Il lutte pour accéder au sommet occupé par Jorge Lorenzo et Andrea Dovizioso, et se montre nettement plus régulier lors de sa dernière saison en 250cc : il termine dans le top quatre des dix premières courses et n’abandonne qu’une fois au cours de l’année.

Malheureusement, le natif de Saint Marin retombe dans ses anciens travers lorsqu’il passe en MotoGP en 2008, et chute trop souvent malgré deux brillantes quatrièmes places au Mugello et au Sachsenring. Fausto Gresini reste convaincu qu’il a le potentiel de devenir un excellent pilote, et le garde pour une seconde saison sur Honda satellite. De Angelis se montre digne de la confiance du team manager italien en décrochant son premier podium en MotoGP grâce à une seconde place à Indianapolis puis en terminant huitième du classement général.

Ses progrès ne lui permettent cependant pas de conserver un guidon dans la catégorie reine, et le dirigent vers le team Scot Racing pour courir en Moto2 en 2010, aux côtés de Niccolò Canepa.