フル参戦９年目、最高峰クラス４年目をホンダのファクトリーチーム、レプソル・ホンダから継続参戦する２３歳のスペイン人ライダーは、史上最年少の３連覇を逃したタイトル奪回に向けて挑戦を開始。
６度の転倒リタイアが大きく影響した３年目を終えた後、バレンシアでのオフィシャルテストに引き続き、１１月下旬にヘレス・サーキットでプライベートテストを実行。２月からのオフィシャルテストでは総合５番手、２番手、４番手。タイトルを争うことが予想されるライバル勢と比較すれば、２０１６年型ＲＣ２１３Ｖと電子制御は多くの修正を必要としていたが、戦闘力のあるマシン造りに専念。参加者最多となる合計４４９ラップを周回すると、開幕戦カタールＧＰで３位表彰台発進。
マシン交換が義務付けられた第２戦アルゼンチンＧＰと第３戦アメリカズＧＰで、ポールポジションから独走で連続優勝。ポイントリーダーとして欧州ラウンドの緒戦、第４戦スペインＧＰで３位表彰台を獲得。
２年振り３度目となる開幕から４戦連続の表彰台を獲得した後、迎えた第５戦フランスＧＰは４番走行中に転倒を喫したが、周回遅れの１５番手でレースに戻り、最後まで走り切って１３位。貴重な３ポイントを加算。
第６戦イタリアＧＰと第７戦カタルーニャＧＰで優勝に挑戦して連続の２位。悪天候により、赤旗再スタートとなった第８戦ＴＴアッセンでは、転倒が相次いだ中、ライバルたちの動向を確認しながら、決して無理をしない冷静な走りに徹して、３戦連続の２位に進出。
２０１０年から６年連続してポール・トゥ・ウインを決めた第９戦ドイツＧＰに乗り込むと、緻密な戦略と勇敢な決断が功を奏し、ライバルたちとの違いを出して独走優勝。総合２位に４８ポイント差、総合３位には５９ポイント差のアドバンテージを広げた。