世界選手権が１９４９年に初開催されてから７３年目となる２０２１年シーズンは、３月２８日、２００７年から１５年連続してオープニングラウンドの開催地に指名されたロサイル・インターナショナル・サーキットで開幕戦カタールＧＰが開幕。最高峰クラスにエントリーする２２名のレギュラーライダーたちが、頂点を目指し、タイトル争いに挑む。
新型コロナウイルスの感染拡大により、７月中旬から１１月中旬まで、４ヶ月間で１４戦が開催された短期決戦の２０２０年シーズンは、史上最多優勝者タイとなる９人が優勝。５人が初優勝を挙げ、１５人が表彰台を獲得する接戦となり、最多７度の表彰台を獲得したジョアン・ミルが最高峰クラス２年目でタイトル獲得に成功。改めて一貫したパフォーマンスが勝敗を左右する要因であることを証明した。
キャリア５年間で２度のタイトルを獲得した２３歳のスペイン人ライダーは、まだまだ成長の伸びしろがあり、スズキが開発するプロトタイプマシン『GSX-RR』は、２０１５年に復帰してから毎年確実に戦闘力が高まっていることから、今年もタイトル獲得の有力候補の１人。タイトル連覇に向けて、予選順位を課題に挙げている。
チームメイトのアレックス・リンスは、緒戦となった第２戦スペインＧＰの公式予選で右肩を強打したことが大きく影響したが、自己最高位の総合３位に進出。２０１８年の総合５位、２０１９年の総合４位と確実に成績を伸ばし、チーム部門を初制覇したチーム・スズキ・エクスターと共にタイトル獲得に挑む。
終盤に最多ポイントを獲得したのはフランコ・モルビデリ。ヤマハ勢で唯一型落ちのＡスペックマシンを走らせ、第４戦チェコＧＰ以降は、２基のエンジンを遣り繰りして最終戦ポルトガルＧＰで参戦していたが、最高峰クラス３年目で初表彰台と初優勝、シーズン最多タイとなる３勝を挙げ、自己最高位の総合２位を獲得。エンジントラブルと２度の接触が原因でポイントを失ったが、トップ周回数が最多の９７ラップを記録。２２名中唯一のチーム契約で、今季もＡスペックが供給されるが、徹底的にセッティングを詰めて行き、タイトル争いに挑戦する。
ヤマハのファクトリーチームから５年目を迎えるマーベリック・ビニャーレスは、エンジンの問題により、パワーダウンを強いられ、第３戦アンダルシアＧＰから２基をローテーションで使用していたが、第１３戦ヨーロッパＧＰでは６基目の投入を強いられ、第６戦スティリアＧＰではブレーキの問題でバイクから飛び降りることを強いられたが、終盤までタイトル獲得を展開。さらに、カル・クラッチローがテストライダーとして本格的なテストプログラムを欧州で計画していることから、幾つかの不安要素が払拭され、レースに集中できる環境が整った。
ストップ・ザ・マルケスの有力候補に指名された中、２戦連続のポール・トゥ・ウインでスタートダッシュを決めたファビオ・クアルタラロは、第９戦カタルーニャＧＰで３勝目を挙げ、シーズンを通じて最多４度のポールポジションと年間予選最速者『BMW M Awards』のタイトルを獲得したが、決勝レースでの成績が安定せず、４４ポイント差の総合８位に後退。２年目のジンクスに苦しんだ印象も残ったが、精神面を鍛えて挑むファクトリーライダーとして、チャンピオンを目指す。
２００７年以来２度目となるコンストラクター部門のタイトルを獲得したドゥカティ勢の筆頭は、ファクトリーチームに昇格したジャック・ミラー。ティアオフ、エンジントラブル、後方から追突により３戦を落としたが、ドゥカティ勢最多となる４度の表彰台を獲得し、自己最高位の総合７位に進出。エースライダーとの自覚が芽生え、同胞のケーシー・ストーナーが成功した２００７年以来となるタイトル獲得に挑戦することを宣言。
３勝を含む８度の表彰台を獲得したＫＴＭは、デビューから３戦目で初優勝を挙げたブラッド・ビンダーと２勝を挙げたミゲール・オリベイラのコンビを再結成。軽量級と中量級時代にお互いを切磋琢磨しながらスキルを向上させ、優勝、タイトル争いを繰り広げてきた若手２人と２メーカーでの優勝を狙う新加入のベテラン、ダニロ・ペトルッチがタイトル獲得に初挑戦。
２０２０年はコンセッションを活かして、プライベートテストを実施したサーキットで好成績を収めてきたが、今年は優遇措置の恩恵を受けらず、同等な条件で参戦５年目に挑むことになるが、他メーカーが昨年からエンジンの開発が凍結されている中、開幕時までニューエンジンの開発が許可されている。
１９８２年以降初めて未勝利に終わったホンダは、テストライダーのステファン・ブラドルが１２月、１月、２月にヘレス・サーキット‐アンヘル・ニエトでプライベートテストを実施。タイトル奪回に向けて、技術規則に従い限られた範囲の中で徹底した開発作業を繰り返す一方で、マルク・マルケスは右上腕骨骨折からの復帰に向けて、リハビリを継続。オフィシャルテストの参加が見送られ、復帰するグランプリが決まっていないが、過去に見せて伝説的な逆転劇、１２勝を含む１８度のトップツーフィニッシュを達成した２０１９年のパフォーマンス、転倒直前までの驚異的な巻き返しなど、マルケス兄に関しては、現時点でタイトル候補から落選することはできない。
３冠奪回を目指すホンダのファクトリーチーム、レプソル・ホンダ・チームに新加入したポル・エスパルガロは、２度の接触転倒を喫したが、５度の表彰台獲得。終盤には４戦連続のトップ４進出で自己最高位となる総合５位に進出。例年よりテスト日数が少ないが、ＫＴＭ機からの乗り換えに注目が集まる。
タイトル争いのダークホース的存在になるのは、ドゥカティのファクトリーチームに昇格したフランチェスコ・バグナイア。膝の負傷から復帰したホームレースのミサノ１で初表彰台を獲得すると、ミサノ２では転倒するまでトップを快走していた。
ドゥカティ２年目となるヨハン・ザルコは、第４戦チェコＧＰでポールポジションから３位を獲得。今季はドゥカティから２０２１年型のプロトタイプマシンが供給される。
最高峰クラス４年目を迎える中上貴晶は、第１２戦テルエルＧＰで日本人ライダーとしては２００４年最終戦バレンシアＧＰの玉田誠以来１６年ぶりとなるポールポジションを獲得。４度のトップ５入りを果たし自己最高位となる走行１０位を獲得した後、今季はＨＲＣから供給される２０２１年型『RC213V』で、２０２１年最終戦バレンシアＧＰの中須賀克行以来の表彰台、２００４年第１２戦日本ＧＰの玉田誠以来となる優勝を狙う。
決して忘れてはいけないのは、バレンティーノ・ロッシ。２５年目のシーズンは新型コロナウイルスの影響を受け、キャリアで最悪の成績となる総合１５位に低迷したが、第３戦アンダルシアＧＰで史上最長となる２５年連続の表彰台を獲得。２０１７年の第８戦ＴＴアッセン以降優勝を挙げていないが、心機一転、サテライトチームに移籍。ヤマハからフルスペックの『YZR M1』の供給が約束されている。
最高峰クラスは、３月５日にテストライダーとルーキーライダーの参加が許可されているシェイクダウンテストからテストが始まる。