ミサノサーキット近郊のカトリカ出身のマルコ・シモンセリは、２００１年にイタリア選手権、２００２年に欧州選手権を制し、２００３年にマテオーニ・レーシングからフル参戦を開始。２年目の第２戦スペインＧＰで初優勝を飾り、一躍脚光を浴びた。
２００５年に自己最高位となるランク５位を獲得した後、中量級に復帰したジレラから２５０ｃｃクラスへの挑戦を開始。３年目はプレシーズンから存在感をアピール。第３戦ポルトガルＧＰで初表彰台を獲得すると、第６戦イタリアＧＰで初優勝。シーズン途中には、ジレラＬＥからＲＳＡに乗り換え、６勝を含む１２度の表彰台を獲得。第１７戦マレーシアＧＰでチャンピオンシップを初制覇し、ジレラに初タイトルをもたらした。
チャンピオンとして、タイトル防衛に挑戦した２００９年は、開幕直前に右手を骨折。王者としてのデビュー戦となった第２戦日本ＧＰで通算１００戦目を迎えたが、タイヤトラブルに見舞われるなど厳しいスタートとなり、２年連続の６勝を飾ったが、ランク３位に後退した。
２０１０年は、２年契約を結んだグレシーニ・レーシングから最高峰クラスに挑戦。序盤は転倒が続いたが、中盤からは転倒の減少に比例するようにパフォーマンスが向上した。
２年目の２０１１年は、１月の初テストで１番時計を記録。参戦９年目のシーズンに向けて、好発進した。