Michele Pirro, merupakan Juara European Championship 125cc pada 2004, mencetak poin pertamanya di GP 125cc musim berikutnya, sebelum pensiun dari kompetisi Kejuaraan Dunia. Ia lalu kembali pada 2010, dengan penampilan wildcard untuk tim Gresini Racing di GP Aragon. Penampilannya membuatnya mendapat posisi permanen, dan pada 2011, ia berlomba semusim penuh dalam Kejuaraan Dunia Moto2™ bersama Moriwaki. Ini menutup kesenjangan empat musim, yang mana Pirro menempati peringkat kelima di World Supersport Championship 2010. Kemenangan emosionalnya di Valencia, dalam balapan terakhir tahun itu dan tak lama setelah kematian Marco Simoncelli, memperkuat kepercayaan Fausto Gresini kepada Pirro. Sang pembalap pun balapan dengan mengendarai FTR MGP12 Honda CRT pada 2012, sekaligus menandai debutnya di MotoGP™. Setelah setahun di Gresini, Pirro bergabung dengan Ducati sebagai pembalap penguji, menjadi figur kunci dalam pengembangan Desmosedici GP. Ia juga beberapa kali tampil sebagai wildcard, serta menjadi pembalap pengganti utama. Pada 2016, Pirro menggantikan Danilo Petrucci yang cedera di skuad Octo Pramac Yakhnich dengan mengendarai GP15. Tetap di pabrikan Borgo Panigale sebagai pembalap penguji, Pirro kembali beraksi sebagai wildcard di Mugello pada 2017. Ia berkinerja mengesankan dengan meraih start baris kedua, yang dikonversinya pada finis sepuluh besar. Musim 2018, Pirro kembali berlomba sebagai wildcard Misano, Sepang, dan Valencia, mencatatkan hasil terbaiknya finis keempat di Sirkuit Ricardo Tormo. Ia lalu balapan lagi di Mugello, Misano serta Valencia 2019, sebelum menggantikan Francesco Bagnaia pada Pramac Racing yang cedera dalam dua balapan di Austria 2020. Pada 2021, Pirro mengikuti GP Italia, mewakili Jorge Martin, sebelum berpartisipasi dalam dua GP kandang yang tersisa sebagai wildcard. Musim 2022, ia ambil bagian sebagai wildcard dalam putaran Italia, Catalunya, dan San Marino. Sementara pada 2023, Pirro menggantikan Enea Bastianini yang harus absen di GP Amerika. Sebagai hasil dari sistem konsesi baru, pembalap penguji Ducati tidak dapat balapan sebagai MotoGP™ sepanjang 2024. Namun, cedera Fabio Di Giannantonio memberi Pirro kesempatan untuk menutup musim bersama Pertamina Enduro VR46 Racing Team pada putaran final Solidaritas GP Barcelona.