Campeón de Europa de 125cc en 2004, Michele Pirro conseguiría sus primeros puntos en el Campeonato del Mundo de 125cc al año siguiente, antes de abandonar la competición mundialista. Regresaría puntualmente al Campeonato del Mundo en 2010, con una participación como 'wildcard' para la estructura de Gresini en el GP de Aragón. La buena impresión causada en esa aparición le haría ganarse una plaza permanente en la escudería italiana, y en 2011 disputaría su primera temporada completa en el Mundial de Moto2™ a lomos de una Moriwaki. Cerraría así un paréntesis de 4 temporadas, en el que firmaría el quinto puesto (2010) en el Campeonato WSS. Su emotiva victoria en Valencia, en la última carrera del año y poco después de la muerte de Marco Simoncelli, reforzaría la confianza de Fausto Gresini en Pirro, a quien le ofrecería el manillar de la FTR MGP12 Honda CRT que la escudería alinearía en 2012 y con la que el italiano haría su debut en MotoGP™. Tras un año en Gresini, se uniría a Ducati como piloto probador, siendo pieza clave en el desarrollo de la Desmosedici GP, y realizaría varias apariciones como 'wildcard', además de ser el principal piloto sustituto. En 2016, sustituiría al lesionado Danilo Petrucci en la escuadra Octo Pramac Yakhnich, a lomos de la GP15. Al permanecer en la fábrica de Borgo Panigale como probador, Pirro volvería a ser 'wildcard' en Mugello en 2017 y conseguiría una impresionante segunda fila de salida, respaldando su ritmo en la carrera con un Top 10. En 2018, tuvo más apariciones como 'wildcard' en Misano, Sepang y Valencia, con un cuarto puesto en este último GP. Pirro disfrutaría de 3 apariciones más en pista en 2019, una vez más en Mugello, Misano y Valencia, antes de sustituir al lesionado Francesco Bagnaia en el doblete de Austria en 2020, en las filas del Pramac Racing. En 2021, disputaría el GP de Italia supliendo a Jorge Martín, antes de participar en los otros dos GP de su país como 'wildcard'. En 2022, participaría como 'wildcard' en las rondas de Italia, Catalunya y San Marino, mientras que en 2023 lo haría en el GP de las Américas en Austin, para completar la dupla de fábrica en ausencia de Enea Bastianini. Como consecuencia del nuevo sistema de concesiones, el piloto probador de Ducati no podría disputar ningún 'wildcard' en MotoGP™ a lo largo de la campaña 2024. Sin embargo, la baja por lesión de Fabio Di Giannantonio daría a Pirro la oportunidad de cerrar el curso sobre la Ducati del VR46 en el marco del #SolidarityGP.