Vince il Campionato Europeo 125cc nel 2004, dopo di che entra nel Campionato del Mondo, andando a punti nel 2005, stagione che trascorre in 125cc. L'italiano trascorre quattro stagioni lontano dal mondiale durante i quali è impegnato nella serie WSS, torna nel Campionato del Mondo Moto2™ col team Gresini a tempo pieno a partire dal 2011. Termina la stagione con una vittoria emozionante all'ultimo round dell'anno a Valencia, in un momento cruciale per la scuderia che scelse di continuare a correre dopo la scomparsa del loro amatissimo pilota in MotoGP™, Marco Simoncelli. Pirro, al timone del progetto MotoGP™ CRT del team Gresini, in sella alla FTR MGP12 Honda ottiene il passaggio in classe regina. Dopo un anno con Gresini si unisce alla Ducati diventando collaudatore e facendo una serie di apparizioni come wildcard, oltre ad essere il principale pilota di riserva. Nel 2016 sostituisce l'infortunato Danilo Petrucci nel Octo Pramac Yakhnich a bordo della GP15. Resta con la casa di Borgo Panigale come collaudatore e partecipa, come wildcard, al Mugello nel 2017 assicurandosi una splendida partenza dalla seconda fila e sostenendo il ritmo in gara assicurandosi un posto nella top 10. Nel 2018 vanta altre apparizioni come wildcard a Misano, Sepang e Valencia dove sfiora il podio arrivando quarto al traguardo. Nel 2019 torna in pista al Mugello, Misano e Valencia, prima di sostituire l'infortunato Francesco Bagnaia nel doppio appuntamento austriaco del 2020. Nel 2021 fa la sua consueta apparizione al GP d'Italia, dove arriva 13°. Si rimette la tuta nel 2023 per sostituire Enea Bastianini nel team ufficiale ad Austin, in occasione del GP delle Americhe. Torna in azione nel GP della Solidarietà 2024 dove sostituisce l'infortunato Fabio Di Giannantonio in sella alla Ducati del team VR46.