第6戦イタリアGPは、文化遺産や自然景観に恵まれるトスカーナ地方の丘陵地に位置するムジェロ・サーキットで開催され、前戦フランスGPで開幕戦カタールGP以来2勝目を挙げて総合1位に再浮上したホルヘ・ロレンソがシーズン3勝目、最高峰クラス43勝目、当地6勝目、キャリア通算64勝目を挙げ、総合1位を維持した。
前戦の転倒、13位で総合2位に後退したマルク・マルケスは、優勝争いを繰り広げたが、ゴールライン直線で逆転を許して、ギャップが10ポイント差に拡大すれば、前戦でシーズン3度目の転倒リタイアを喫した総合10位のアンドレア・イアンノーネがホームレースで3位表彰台を獲得。
A catastrophic technical issue for @ValeYellow46 who is OUT of the #ItalianGP! https://t.co/6zQSVfcIcP
— MotoGP™ (@MotoGP) 22 May 2016
8年前の2008年に伝説となる7連勝を挙げたムジェロに戻って来た総合3位のバレンティーノ・ロッシは、ポールポジションから9ラップ目にエンジントラブルが発生。地元ファンの前でシーズン2度目のリタイアを強いられ、総合1位から37ポイント差にギャップが広がった。