世界選手権が初開催されてから７３年目、技術規則の変更に伴いカテゴリーの名称が『500ccクラス』から『MotoGP™クラス』に変更されてから２０年目のシーズンが３月２８日に開幕。エントリーする１１チーム２２人のレギュラーライダーたちが頂点を目指し、タイトル争いに挑む。
３月３日、最高峰クラス２２年目を迎えるバレンティーノ・ロッシは、ペトロナス・ヤマハ・セパン・レーシング・チームが主催したオンラインによるメディアスクラムに出席した際にタイトル争いの候補が「少なくても１０人」と予測。
そのタイトル争いの中心的存在となるのは、現王者ジョアン・ミル。「誰もがチームメイトに勝つことを最初に望む。アレックスは僕に勝とうとトライしてくるはずだ。自分のポジションを維持したい」と、同僚の挑戦を受けて立つと発言すれば、緒戦の第２戦スペインＧＰで負傷した右肩が回復したアレックス・リンスは「一番のライバルはチームメイト。彼に勝つために１００％全力で挑む」と宣言。
チャンピオンドキュメンタリー『INSIDE SUZUKI ~The Crowning Moment（インサイド・スズキ～ザ・クラウニング・モーメント）』では、「ナンバー１、ナンバー２は存在しない。同等に扱う」とスズキの首脳陣はチーム運営の哲学を説明。今年もミルとリンスが互いを尊重しながら競り合い、タイトル獲得に挑戦する。
チャンピオンチーム、チーム・スズキ・エクスターは、チーム体制を維持すれば、ヤマハのファクトリーチーム、モンスターエナジー・ヤマハは、昨年ストップ・ザ・マルケスの最有力候補に挙げられ、年間最多タイとなる３勝を挙げたファビオ・クアルタラロをサテライトチームから昇格。ヤマハ所属５年目となるマーベリック・ビニャーレスは、「一緒に仕事をする。ファビオと一緒に改善を試みよう」と『YZR-M1』の戦闘力アップを重視する考えを最終戦以降発言してきたが、常々「チームメイトに勝つこと、ヤマハ勢で１番手になること」を目標に設定。
３冠奪回を目指すホンダのファクトリーチーム、レプソル・ホンダ・チームは、４年間ＫＴＭのエース的存在として、開発作業に取り組みながら、２０２０年には自己最高位の総合５位に進出したポル・エスパルガロを招集。『125ccクラス』と『Moto2™クラス』でタイトル争いを繰り広げたライバルであり、カタルーニャ州選手権時代のチームメイトが加入したことで、最も刺激を受けるのはマルク・マルケス。２年前に元王者ホルヘ・ロレンソが加入した際には、全１９戦で優勝１２回、２位６回の偉業を達成。チームマネージャーのアルベルト・プーチは、「これこそが正にチームを成長させる」と、チーム内での競争が結果に反映されることを期待。マルケス兄の復帰時期、エスパルガロ弟のマシン適応に注目が集まる。
師弟コンビが結成されたペトロナス・ヤマハ・セパン・レーシング・チームも注目。バレンティーノ・ロッシは、「アカデミーが立ち上げたとき、フランコと一緒に走ることになるとは思ってもいなかった。アカデミーのライダーたちと対決し、友人になるには、正真正銘の友情が必要だ。他のバイクでも対戦していることから、あまり心配していない」と、関係に問題が生じないことを説明すれば、フランコ・モルビデリは、「バレだけでなく、友人たちとは公平で正しい関係を望む。彼は素晴らしい友人。友人以上であり、人生のあらゆる面において、公平で正しくなることを願う。一対一の対決をする。彼とだけでなく、誰に対しても同じように走らなければいけない。何も変わらない。当然、僕たちは何か大きなことに向かってファイトをするけど、友情や愛ほど重要なものは何もない。人としての側面はスポーツよりも重要で、これはゲームであり、子供の頃からプレイしてきた非常に重要なゲームだけど、それだけのこと。これはレース中にも覚えておくことが重要であり、そうすることを願っている」と、自論を唱えた。
ＫＴＭのファクトリーチーム、レッドブル・ＫＴＭ・ファクトリー・レーシングは、２勝を挙げたミゲール・オリベイラを昇格させ、ブラッド・ビンダーとのコンビを再結成。１９９５年生まれの両雄は、２０１５年、２０１７年、２０１８年にチームメイトとして互いに切磋琢磨しながら、スキルとリザルトを向上。昨年はビンダーがデビューから３戦目で初優勝を挙げると、オリベイラがレスポンスするように２勝を挙げていた。