Raffaele de Rosa startete seine Rennkarriere 2001. Er wurde Zweiter in der DANN Gilera Weltmeisterschaft, ehe er in der 125cc-Klasse der Paolo Tordi Trophy Platz drei belegte. Bereits im Jahr 2004 schaffte der in Neapel geborene Youngster den Sprung in die 125cc-Weltmeisterschaft. Sein Debüt gab er beim GP in Donington, den er auf Rang 24 beendete. 2005 wechselte er zu Matteoni Racing und fuhr auf Aprilia erstmals eine ganze Saison. Am Ende sprang ein 23. Platz in der WM-Gesamtwertung heraus.

Im Jahr darauf wechselte de Rosa zu Multimedia Racing. Erneut mit Aprilia unterwegs, holte er sein bestes Ergebnis - ein sechster Platz in Le Mans. In seinem zweiten Jahr im Multimedia Rcing-Team beendete der Italiener die Saison erneut auf dem 16. Rang. Der Wechsel 2008 z Onde 2000 KTM brachte de Rosa leider nicht die erhofften Ergebnisse. Zum dritten Mal in Folge beendete er die Saison auf Rang 16.Trotz allem holte ihn das erneuerte Scot Racing Team 2009 an Bord der 250cc-Klasse, wo er neben Ex-KTM Mann Hiroshi Aoyama eine Chance bekam.

Das Jahr erwies sich als ein erfolgreiches für den Italiener, der in zwölf Rennen zehn Mal in die Top-10 fuhr, und es zweimal auf das Podest schaffte. Damit sicherte er sich den Titel 'Rookie des Jahres'.

2010 stellt sich der Italiener einer neuen Herausforderung im Moto2 Team von Herve Poncharal, wo er neben Yuki Takahashi fahren wird.