Fabio Di Giannantonio inizia la sua carriera vincendo in ambito europeo e italiano. Si toglie delle belle soddisfazioni anche negli anni successivi. Nel 2014 lo attende la prima annata nella Red Bull MotoGP Rookies Cup che chiude all’ottavo posto in classifica ma è nel 2015 che conquista tre vittorie e altri quattro podi chiudendo la stagione al secondo posto finale. L’esordio nel Campionato del Mondo nella classe Moto3™ risale al 2016 con il team Gresini Racing Moto3™: è una delle grandi rivelazioni dell’anno dato che porta a casa tre podi. Nel 2017 'Diggia' parte come uno dei favoriti per il titolo mondiale ma deve accontentarsi di cinque podi. Nel 2018 fa doppietta a Brno e Buriram e termina la stagione alle spalle del suo compagno di squadra Jorge Martin.
Nel 2019 passa alla classe intermedia con il team Speed Up. Si mette subito in luce portando a casa due podi e una pole. Inoltre vince anche il titolo di Rookie dell’anno. Solo due podi per il romano nel 2020 che vede sfumare la sua prima vittoria a causa di una caduta nel GP di Valencia. Nel 2021 difende i colori del team Federal Oil Gresini: a Jerez vince la sua prima gara nella classe di mezzo e poi firma altri tre podi.
Un ottimo biglietto da visita per il passaggio in classe regina del 2022 con il Gresini Racing MotoGP™: va a punti in sei occasioni, ma conquista soprattutto la pole nel suo GP di casa, al Mugello, in un sabato caratterizzato dalle condizini miste del tracciato toscano dopo la pioggia. Nel 2023 resta con gli stessi colori e si candida per esssere una costante nella top ten. Prima della pausa estiva il suo miglior risultato è un ottavo posto ma è nelle ultime gare che lascia il segno: va a podio in Australia, poi in Qatar conquista la sua prima vittoria in MotoGP™. Nel 2024 farà coppia con Marco Bezzecchi nel team VR46, dopo aver perso il posto in Gresini a favore di Marc Marquez. A metà stagione porta a casa ben tre piazzamenti tra i primi quattro. Operatosi alla spalla dopo il GP d'Austria, salta gli ultimi due GP dell'anno che chiude all'ottavo posto in classifica. Nel 2025 avrà a disposizione una moto ufficiale, con l'obiettivo di essere protagonista.