Nachdem Alex de Angelis in der Italienischen und Europäischen Meisterschaft auf sich aufmerksam gemacht hatte, stieg er mit 16 in den Grand Prix-Zirkus ein. Während seiner ersten 125ccm-Saison im Jahr 2000 konnte er Konstanz beweisen und wurde zum Rookie des Jahres gekürt. 2003 war sein bestes Jahr, er erreichte sechs Podestplätze und wurde insgesamt Zweiter hinter Dani Pedrosa. 2004 stieg de Angelis in die 250ccm-Klasse auf, wo er 2006 mit dem dritten Gesamtplatz nach elf Podestplätzen seine beste Saison feierte. 2008 unterschrieb er für zwei Jahre bei Gresini Honda in der MotoGP™-Klasse, wo er 2009 mit einem zweiten Platz in Indianapolis sein bestes Ergebnis erzielte. 2010 wechselte er in die neue Moto2™-Klasse, kam aber für drei Rennen in die MotoGP™ zurück, um den verletzten Hiroshi Aoyama zu ersetzen. 2011 holte er sich Gesamtrang vier in der Moto2™, wobei er 13 Mal unter die Top-10 fuhr und einen Sieg in Australien und einen dritten Rang auf dem Sachsenring holte. 2012 kam De Angelis zum NGM Mobile Forward Racing Team, wo er seine dritte Saison in der Moto2™ fuhr, doch Probleme mit dem Bike und ein Chassis machten bereits zur Hälfte der Saison alle Titel-Hoffnungen zunichte. 2013 fuhr De Angelis weiterhin für das Team, allerdings auf einer Speed Up-Maschine anstatt einer FTR. 2014 wechselte er zu Tesca Racing Moto2™ auf Suter. Mitte der Saison aber stieg er wieder in die MotoGP™ auf und ersetzte im Forward Racing Team den zurücktretenden Colin Edwards. 2015 fuhr er für das Octo IodaRacing Team auf einer Aprilia. Er erlebte eine schwierige Saison und holte nur zwei Punkte. Ein Sturz beim Japan GP brachte ihn für sehr lange Zeit ins Krankenhaus und beendete seine Saison frühzeitig. Für 2016 kehrte er mit dem IodaRacing-Team an Bord einer Aprilia zurück, jedoch in der WorldSBK, und stand auf dem Lausitzring auf dem Podium. Er wechselte 2017 zu Pedercini Racing und war oft in den Punkten vertreten. Für drei Rennen kehrte er zum MotoGP™-Paddock zurück, um für Tasca Racing in der Moto2™ zu fahren. Eine neue Herausforderung für den Veteranen wartete 2019, als er mit Alma Pramac Racing in der ersten MotoE™ Saison antrat und zwei P4 holte. De Angelis bleibt für 2020 im Team, um sich das illusorische erste MotoE™ -Podium zu sichern.