Ben Spies begann seine professionelle Karriere 2000 im Alter von 15 Jahren. Für Yoshimura Suzuki wurde er 2006 zum AMA Superbike Meister gekrönt. Die nächsten zwei Jahre verteidigte er den Titel erfolgreich, bis er 2009 in die World Superbike kam, wo er die Meisterschaft mit sechs Punkten mehr als Noriyuki Haga in seinem Rookie-Jahr gewinnen konnte. 2008 konnte er mit Suzuki bei drei Wildcard-Einsätzen beeindrucken, inklusive einem sechsten Platz in Indianapolis. Damit wechselte er zum Tech 3-Team in die MotoGP und stand 2010 zwei Mal auf dem Podium, einmal auf der Pole und holte den „Rookie of the Year”-Titel. Dabei fuhr er auf Strecken, die für ihn völliges Neuland waren. Ein Wechsel ins Yamaha-Werksteam 2001 brachte ihm den ersten Sieg in Assen und zusätzliche Podestplätze in Indianapolis und Valencia. 2012 blieb der Texaner im Yamaha-Werksteam, kämpfte jedoch mit einigen Schwierigkeiten und wurde von zahlreichen technischen Defekten heimgesucht. In Laguna Sec verkündete er seine Trennung von dem Team am Ende der Saison. 2013 wechselt er ins Pramac-Team, um zum ersten Mal auf einer Ducati anzugreifen.