Petrucci gewann 2011 die nationale Superstock-Meisterschaft in seiner Heimat Italien und belegte im selben Jahr den zweiten Platz im FIM Superstock 1000 Cup. Petrux, ein Testfahrer für Ducatis Superbike-Projekt, wechselte 2012 mit dem IodaRacing Project zur MotoGP™. In seinem zweiten Jahr erzielte der Italiener elf beeindruckende Punkte. Nach einer Handgelenksverletzung wechselte Petrucci anschließend zu Octo Pramac Yakhnich und erzielte 2015 in Silverstone sein erstes Podium. Sein Talent reichte aus, um 2017 eine Ducati zu besteigen, während er bei Pramac blieb - dem einzigen Nicht-Ducati-Teamfahrer, der die neue Maschine hatte. 2017 war seine bisher beste Saison, mit zahlreichen Podestplätzen und gelegentlichen Duellen um den Sieg. Er blieb 2018 im Kader und beeindruckte erneut, sodass er 2019 einen Platz im Ducati-Werksteam einnahm. Petrucci startete seine Werkskarriere mit einem märchenhaften ersten Grand Prix Sieg in Mugello und insgesmat neun Top-Sechs-Ergebnissen. In der zweiten Saisonhälfte wurde es schwieriger, als Petrucci in der Gesamtwertung von Platz drei auf Platz sechs abrutschte. 2020 war für den Italiener ein herausforderndes Jahr, da er weder die nötige Geschwindigkeit noch die Beständigkeit für Spitzenplätze fand. Dennoch hatte er auch seinen Glanzmoment, als er sich den Sieg im Regen von Le Mans sicherte und damit seinen zweiten Sieg in der Königsklasse verbuchte. Letztlich musste er sich aber mit dem 12. Platz in der Meisterschaft zufrieden geben. Nach einem Jahr bei Red Bull KTM Tech3 im Jahr 2021 verließ er die MotoGP™ und wurde Etappensieger bei der Rallye Dakar, bevor er sich mit Ducati in der MotoAmerica wiederfand. Im Jahr 2022 gab er ein spätes Comeback in der MotoGP™, als er vom Team Suzuki Ecstar als Ersatz für den verletzten Joan Mir geholt wurde. Dann, 2023, kehrte der Italiener in Le Mans auf den Ducati-Werksfahrerplatz zurück, um den verletzten Enea Bastianini zu ersetzen.