Marco Melandri begann mit sechs Jahren den Rennsport. Ein Freund und ehemaliger Fahrer, Loris Reggiani führte Melandri an das Motorcross-Fahren heran. Er fuhr sowohl die Minibikes, als auch in der italienischen 125cc-Meisterschaft. Mit 15 Jahren stieg er bereits in die Weltmeisterschaft ein. In seinen ersten beiden Jahren 1998 und 1999 mit Honda, verpasste er nur knapp den WM-Titel. 2000 fuhr er mit Aprilia in der 250cc-Klasse, wo er sich weiter entwickeln sollte. Er fuhr die Maschine, auf der zuvor Valentino Rossi gesessen hatte und holte damit 2001 einen Sieg am Sachsenring. In der Gesamtwertung wurde er Dritter, hinter Daijiro Kato und Tetsuya Harada. Zu Saisonbeginn 2002 wurde er als Titelkandidat gehandelt und er enttäuschte seine Fans nicht. Mit neun Siegen und einem Showdown auf Phillip Island gegen Fonsi Nieto holte er sich den 250cc-Titel. 2003 stieg Melandri in die Königsklasse auf, aber gleich im ersten Rennen der Saison brach er sich das Bein. Die erste Verletzung von einigen, die noch folgen sollten. 2004 konnte er mit Yamaha sein Talent erneut beweisen, aber erst 2005, als er mit der Honda RC211V fuhr stieg er wieder zu voller Leistung auf. In seiner dritten Saison in der Königsklasse, in der er zwei Siege einfahren konnte, wurde Melandri Vize-Weltmeister. Auch in der darauf folgenden Saison konnte er bei nassen Verhältnissen einige Siege einfahren. Melandri kritisierte zu Beginn der Saison 2007 seine Honda RC212V öffentlich und fand erst zum Ende der Saison seine Form wieder. Melandri kam nach einigen Verletzungsproblemen zurück und konnte drei Mal auf das Podest fahren. Sein letztes Rennen mit Gresini Honda fuhr er in Malaysia. Nachdem er in Laguna Seca den dritten Platz einfahren konnte, wurde verkündet, dass er 2008 neben Casey Stoner für Ducati fahren würde. Was auf dem Papier nach der Traumpaarung schlechthin aussah, erwies sich als wahrer Alptraum. Melandri kam mit dem Verhalten der Desmosedici GP8 nicht zurecht. Der Zwei-Jahres-Vertrag wurde mit Einverständnis von beiden Seiten nach der ersten Saison aufgelöst. Für 2009 hatte Melandri bei Kawasaki angeheuert. Allerdings entschied sich der Hersteller sein MotoGP-Projekt für 2009 einzustampfen und ließ damit den Italiener in Ungewissheit warten, was seine Zukunft betraf. Eine Vereinbarung wurde jedoch letztendlich mit dem Hayate Racing Team gefunden, und der Italiener konnte beeindrucken. Besonders zum Beginn der Saison schaffte er einige beachtliche Resultate, mit dem Höhepunkt in Le Mans, wo ein zweiter Platz gelang. Die guten Leistungen mit Hayate brachten Melandri einen Vertrag mit dem Gresini Team für 2010, wo er den zehnten Gesamtrang holte. Nach einem Ausflug in die eni FIM Superbike Weltmeisterschaft, wurde Melandri für die MotoGP-Rückkehr von Aprilia 2015 ausgewählt und wird im neuen Factory Aprilia Gresini Team fahren.