All'età di 8 anni sale per la prima volta sulle minimoto, conquistando il titolo di campione italiano nel 1992 e nel 1994. Con Loris Reggiani da mentore e manager (fino al 2004), nel 1996 vince la Coppa Honda e l'anno successivo diviene il più giovane campione italiano di sempre della classe 125cc. Nella stessa stagione fa la sua prima apparizione come wild-card nel Campionato del Mondo al Gran Premio della Repubblica Ceca, in sostituzione dell'infortunato Mirko Giansanti. Nel 1998, alla sua prima stagione da pilota ufficiale Honda, vince 2 GP (ad Assen e Brno), conquista 6 podi e centra tre pole position: chiude terzo assoluto in classifica iridata con 202 punti. Nel 1999 vince ben 5 Gran Premi non avendo preso punti (tra infortuni e un ritiro) nei primi tre round della stagione, ma nonostante tutto chiude al 2° posto finale dietro lo spagnolo Emilio Alzamora, che si aggiudica il titolo pur non vincendo nemmeno una gara. L'anno successivo passa nella classe 250cc chiudendo 5°, mentre nel 2001 e 3° assoluto. Il 2002 è il suo anno: conquista il titolo mondiale vincendo 9 GP (di cui 6 consecutivi). Nel 2003 compie il salto nella classe regina MotoGP nel team Fortuna Yamaha al fianco del veterano Carlos Checa, ma le prime due stagioni sono difficili a causa di infortuni rovinosi che rendono necessarie anche alcune operazioni. Nel 2005 passa al team Movistar Honda MotoGP di Fausto Gresini, con cui vince 2 GP e conquista 5 podi, laureandosi vice-Campione dietro Rossi. Nelle successive due stagioni si piazza rispettivamente quarto e quinto nel mondiale, rendendosi protagonista di numerosi duelli che gli valgono nel 2007 l'ingaggio di Borgo Panigale al fianco del Campione del Mondo Casey Stoner. La parentesi Ducati si rivela poco felice, tanto da risolvere in anticipo il contratto biennale e decide di legarsi alla Kawasaki che, a sua volta, si ritira ufficialmente dalla categoria. Partecipa ugualmente al mondiale con il team privato Hayate Racing, ottenendo anche importanti piazzamenti a dispetto della moto non competitiva che gli valgono l'interesse di Gresini, che nel 2010 lo richiama alla sua corte al fianco di Marco Simoncelli. Dopo quattro stagioni in Superbike, Nel 2015 torna nel Campionato del Mondo MotoGP con Aprilia, al rientro anch'essa nel circus iridato col supporto della struttura del Team Gresini, al fianco di Alvaro Bautista.