Introducido en el mundo de las carreras a los seis años, Marco Melandri brilló en motocross, minibikes y en el Campeonato de Italia de 125cc. Con 15 años ya participaba en el Campeonato del Mundo. Estuvo cerca de conseguir el título de 125cc en sus dos primeras temporadas, en 1998 y 1999, y Aprilia lo seleccionó para continuar su carrera en 250cc. Pilotando una moto heredada de Valentino Rossi, Melandri consiguió su primera victoria en 250cc en Sachsenring en la temporada 2001, acabando tercero en el Campeonato, detrás de Kato y Harada. En la campaña 2002 no defraudó a su creciente armada de seguidores, consiguiendo nueve victorias y el título mundial, tras un espléndido duelo con Fonsi Nieto en Phillip Island. En 2003 pasó a competir en la categoría de MotoGP, aunque la grave caída en el primer Gran Premio de la temporada, en la que se fracturó una pierna, fue la primera de las numerosas e inoportunas lesiones que padeció en su campaña de iniciación en la categoría reina. En 2004 ofreció destellos de brillantez con la Yamaha pero fue en 2005 cuando, a los mandos una Honda RC211V del equipo Telefónica Movistar Honda, se convirtió en la gran revelación de la temporada. En su tercera campaña en la categoría reina y, tras completar un año excelente, redondeado con dos victorias, Melandri se alzó con el subcampeonato de la categoría reina. En 2006 sumó tres victorias y ocho podios para terminar en la cuarta plaza final. En 2007 disputó la tercera y última temporada con la estructura de Fausto Gresini a los mandos de la RC212V 800cc equipada con neumáticos Bridgestone y cerró el ciclo con el quinto puesto en la clasificación final. El siguiente curso abrió una nueva etapa con el equipo Ducati Marlboro, sustituyendo a Loris Capirossi y con Casey Stoner como compañero de equipo. Lo que sobre el papel parecía un sueño se reveló como una pesadilla al encontrar dificultades insalvables para adaptarse a la Desmosedici GP8. Tras una campaña sin resultados positivos, el piloto italiano y Ducati acordaron dar por finalizada su asociación, prevista inicialmente por dos años. Melandri se embarcó entonces en el proyecto de Kawasaki para 2009. La decisión de la fábrica de retirarse de la competición puso entre interrogantes la participación de piloto hasta que se anunció la entrada en escena del Hayate Racing Team. El italiano consiguió dar vuelo al proyecto con un notable arranque y un inesperado segundo puesto en la cuarta carrera del año, en Le Mans, sería su mejor resultado. En 2010 llegó a un acuerdo con Gresini para regresar al equipo. Integrando un equipo completamente italiano junto al debutante Simoncelli, Melandri afrontó la campaña con la expectativa de reverdecer esos éxitos. Después de varias temporadas como piloto de World Superbike, Melandri regresa a las parrillas de MotoGP en 2015 como piloto del equipo Factory Aprilia Gresini.