Michele Pirro gewann 2004 die 125ccm Europameisterschaft, was ihm einen Stampplatz on der Weltmeisterschaft einbrachte, wo er schließlich einige Punkte sammelte. Der Italiener verbrachte vier Saisons außerhalb der Grand Prix Familie. Während dieser Zeit wurde er 2010 Fünfter in der WSS-Serie, bevor er 2011 mit dem erfahrenen Gresini-Team hauptberuflich in die Moto2™-Weltmeisterschaft einstieg. Er beendete die Saison mit einem emotionalen Sieg beim letzten Lauf des Jahres in Valencia – ein entscheidender Punkt für das Team, welches nach wie vor den schmerzlichen Verlust ihres geliebten Fahrers in der Königsklasse, Marco Simoncelli, betrauern. Pirro stand an der Spitze des MotoGP™ CRT-Projekts des Gresini-Teams und fuhr mit seinem FTR MGP12 Honda-Motorrad in der Königsklasse. Nach einem Jahr bei Gresini kam er als Testfahrer zu Ducati und machte eine Reihe von Wildcard-Auftritten sowie als Hauptersatzfahrer. 2016 vertrat er den verletzten Danilo Petrucci im Kader von Octo Pramac Yakhnich an Bord der GP15. Pirro blieb als Testfahrer bei der Borgo Panigale-Fabrik und fuhr 2017 in Mugello erneut eine Wildcard, erwischte einen atemberaubenden Start aus der zweiten Reihe und bestätigte sein Tempo im Rennen mit einer Top10-Platzierung. 2018 gab es weitere Wildcard-Auftritte in Misano, Sepang und Valencia, wobei er mit einem P4 in letzterem nur knapp das Podium verpasste. 2019 folgten drei weitere Einsätze für Pirro in Mugello, Misano und Valencia, bevor er 2020 beim österreichischen Doppelrennen für den verletzten Francesco Bagnaia einsprang, wo er P13 erreichte. In der darauffolgenden Saison ersetzte er Jorge Martin in Mugello, bevor er in Misano als Wildcard-Fahrer an den Start ging. 2023 sprang Michele Pirro für den verletzten Enea Bastianini im Ducati-Werksteam beim Amerika-GP in Austin ein. Aufgrund des neuen Konzessionssystems ist er in der gesamten Saison 2024 nicht als Wildcard angetreten, nahm aber trotzdem am letzten Grand Prix des Jahres in Barcelona teil, wo er Fabio Di Giannantonio ersetzte.