El piloto de Terni irrumpió en el paddock de MotoGP™ por primera vez en 2012 como piloto del IodaRacing. En su segunda temporada en la categoría reina, el italiano impresionó al conseguir sumar puntos en 11 Grandes Premios, lo que le valdría para fichar por el equipo Octo Pramac Yakhnich. 'Petrux' tocó la gloria en Silverstone 2015, cuando subiría al podio junto a su ídolo Valentino Rossi tras una carrera caótica marcada por la lluvia. 2016 comenzó mal para él, tras sufrir una dura lesión en pretemporada, pero se rehízo y se ganó la renovación, adquiriendo además el privilegio de ser la única Ducati 2017 en un equipo no oficial. Tener una moto competitiva le valió para lograr en 2017 un total de 4 podios y ser 8º en la general. En 2018 siguió con su buena progresión y se le vio siempre luchando por las plazas que dan aceso al podio, conquistando incluso la segunda posición en Le Mans. La marcha de Jorge Lorenzo al equipo Repsol Honda liberó una moto en el equipo oficial Ducati y Petrucci, bien situado tras años de conocimiento de la Desmosedici GP, fue confirmado como piloto oficial para 2019. 'Petrux' tardó muy poco en aprovechar su gran oportunidad al ser 6º en los tres primeros GP antes de ser 5º en Jerez y dar el salto con su podio en Le Mans, que precedería a un gran triunfo en Mugello y un nuevo podio en Catalunya. Tras el parón estival, su rendimiento se estancaría ligeramente, pasando de ser 3º a 6º en la general. Tras saborear las mieles del éxito, aspiraba a ser más regular en 2020, pero daría un paso atrás finalizando 12º en la general, con el buen recuerdo, eso sí, de su triunfo en mojado en Le Mans para despedirse de Ducati antes de afrontar un nuevo desafío con Tech3 a lomos de la KTM RC16 a partir de 2021. De nuevo, el GP francés le reportaría su mejor resultado con un Top 5, antes de abandonar la escena mundialista al término de la temporada. Tras probar las experiencias del Dakar y MotoAmerica, regresaría a MotoGP™ en 2022 con motivo del GP de Tailandia como sustituto del lesionado Joan Mir. La temporada siguiente, el piloto italiano sustituiría a Enea Bastianini en el Ducati Lenovo Team durante el Gran Premio de Francia, el GP número 1000 de la historia.