Nach 5 Siegen, 22 Podestplätzen und 9 Pole-Positions in seiner 250ccm-WM-Zeit kam de Puniet 2006 mit dem Kawasaki Team in die MotoGP-Klasse. Er qualifizierte sich beim Heimrennen in Le Mans für den vierten Platz und holte in seinem Debüt-Jahr in Portugal mit dem zehnten Platz sein Bestergebnis. Der Franzose feierte 2007 in Motegi sein erstes MotoGP-Podium und platzierte sich auf dem zehnten Gesamtrang, obwohl er sieben der 18 Rennen durch verschiedene Stürze nicht beendete. 2008 unterschrieb de Puniet einen Vertrag beim Honda LCR Team, wo er drei Jahre lang blieb, 2010 lag er sogar an fünfter Position der Meisterschaft, bis ihn ein Beinbruch auf dem Sachsenring am Ende bis auf den neunten Platz zurückwarf. 2011 wechselte De Puniet zum italienischen Pramac Racing Team auf Ducati an der Seite von Loris Capirossi. Trotz einiger nicht beendeter Rennen wurde er 16. in der Gesamtwertung. 2012 kehrte de Puniet zum Aspar Team zurück, wo er der Crew dabei half, das Aprilia CRT Bike mit zu entwickeln und kämpfte bis zum finalen Rennen um die Top-CRT-Platzierung. 2013 bleibt er im Aspar Team.