Cal Crutchlow tiba di MotoGP™ dari WorldSBK pada 2011, usai meraih gelar World Supersport 2009. Meraih penghargaan sebagai Rookie of The Year dalam debutnya bersama Monster Yamaha Tech3 di kelas premier, Crutchlow lalu mengklaim podium dan pole position pertamanya. Setelah itu, ia pindah Ducati Team untuk 2014. Beralih ke LCR Honda pada tahun berikutnya, momen terbesar Crutchlow datang musim 2016, saat ia cetak kemenangan di lintasan basah Brno. Crutchlow menjadi pembalap Inggris pertama yang berhasil menangi balapan dalam 35 tahun terakhir. Itu dengan kemenangan lainnya di Phillip Island, di lintasan kering. Pembalap Tim Independen teratas pada 2016 dan peraih podium sekali lagi pada 2017, Crutchlow tetap bersama tim LCR untuk 2018. Ia kembali memenangi satu balapan Grand Prix. Bahkan jadi penantang gelar pembalap Tim Independen teratas sekali lagi, sampai cedera mengganggu musimnya. Crutchlow kembali dari cedera yang hampir mengakhiri kariernya dengan finis P3 dalam balapan malam GP Qatar 2019. Ia lalu mengemas dua podium lagi di Sachsenring dan Phillip Island. Pada 2020, Crutchlow bertahan dengan LCR Honda Castrol, meski posisi kedelapan adalah hasil terbaik yang bisa diberikannya sebelum memutuskan pensiun. Pembalap Inggris itu kemudian bergabung kembali bersama Yamaha sebagai test rider musim 2021. Ia juga menggantikan Franco Morbidelli yang cedera di Petronas Yamaha SRT untuk GP Styria dan GP Austria. Menjelang GP Inggris, seiring perpisahan Maverick Vinales dari Yamaha, Crutchlow tandem dengan Fabio Quartararo di tim pabrikan Yamaha, yang mana ia turut berlomba di GP Aragon. Kini, setelah Andrea Dovizioso mengumumkan gantung helm setelah GP San Marino, Crutchlow kembali dan bergabung dengan WithU Yamaha RNF MotoGP™ Team untuk enam putaran terakhir musim ini.