Nel 2006 e nel 2007 si aggiudica il titolo mondiale nella quarto di litro, l’anno seguente entra nella classe regina con il team Yamaha Factory facendo suo il titolo di ‘Rookie of the Year’ e il quarto posto in classifica iridata. Vince il Campionato del Mondo MotoGP™ nel 2010 e si ripete nel 2012. L’anno dopo si presenta ai nastri di partenza come l'uomo da battere ma nelle libere di Assen cade e si frattura la clavicola, subisce un’operazione e si infortuna ancora. Debilitato fisicamente, alla fine è battuto dall’astro nascente della massima cilindrata Marc Marquez. Il 2014 di Lorenzo inizia male ma da metà stagione si riprende e conquista più punti dei suoi diretti rivali, a fine stagione è terzo. Anche il 2015 parte con qualche difficoltà ma la rincorsa al leader iridato Valentino Rossi si conclude con la vittoria del titolo. Nel 2016 è ancora con Movistar Yamaha, vince la gara inaugurale in Qatar, è artefice di importanti piazzamenti a podio nelle prove successive e domina il GP di Francia diventando il nuovo leader iridato. Vince in Italia ma nel GP di Catalogna è costretto al ritiro. Scivola al terzo posto generale dopo essere salito solo una volta sul podio nelle quattro gare prima di Silverstone. Poi sono altri due podi e una vittoria, quella finale a Valencia e che regala a Yamaha l’ultimo successo di un binomio che durava dal 2008. Nei test successivi sulla stessa pista è già in sella alla DesmosediciGP del Ducati Team, sua futura squadra. Dopo un inizio non facile chiude l'anno collezionando tre podi. Un binomio, quello formato da Lorenzo e la moto italiana, che diventa di successo forse troppo tardi. Si impone al Mugello, Catalogna e Austria, centra la piazza d’onore a Brno ma per il 2019 passa alla scuderia Repsol Honda. L’esperienza con la casa alata è più complicata del previsto e annuncia il suo ritiro dalle competizioni al termine della stagione 2019 a Valencia. Nella stagione successiva torna in Yamaha como 'test rider' e in occasione del GP a Jerez è prevista la sua nomina a MotoGP™ Legend che però - a causa della pandemia - viene spostata al GP di Spagna 2022 in programma sul circuito andaluso.