Nacido en Rímini y tras un periodo formativo, en 2014 y 2015 participó en el CIV en la categoría de Moto3™. Su salto al Campeonato del Mundo llegó en 2015 en el Gran Premio de Qatar y en el de Italia en condición de 'wildcard'. En 2016 también tuvo dos apariciones en la menor de las categorías, esta vez en el Gran Premio de Austria y en el de Gran Bretaña. Su primera temporada completa llegó en 2017, junto al CIP-Unicom Starker, donde logró un gran podio en Japón. En 2018 luchó por adjudicarse el título hasta el final del campeonato, tras lograr 3 victorias y otros 6 podios. Pese a quedarse sin el premio gordo, su rendimiento le abrió las puertas de Moto2™ para 2019 con el Red Bull KTM Tech3.
Un par de Top 10 en Assen y Tailandia fueron su mejor botín con KTM antes de cambiar a la Kalex del SKY Racing Team VR46 de cara a 2020. Allí, llegó a estar siete veces entre los tres primeros y consiguió 2 victorias, en Estiria y Valencia. Su regularidad le permitió mantenerse en plena lucha por el título, pero dos caídas en las últimas 5 carreras le relegaron hasta la cuarta plaza final. En 2021, tras su progreso y el salto de varios rivales a la clase reina, apuntaba a claro candidato al título de la categoría intermedia. Sin embargo, el italiano se toparía con la inalcanzable dupla del Red Bull KTM Ajo formada por Remy Gardner y Raúl Fernández. No obstante, 'Bez' logró siete podios, incluida su segunda victoria consecutiva en el GP de Estiria, y finalizó 3º en la general. En 2022 su nueva aventura de la mano de Ducati y junto a Luca Marini, conformando la primera dupla del VR46 Racing Team en la categoría reina, le llevaría a conquistar el título de 'Rookie del Año' y un primer podio en Assen.
En 2023, Bezzecchi comenzaría el año de forma increíble, ganando dos de las cinco primeras carreras. El italiano encadenaría una temporada fantástica y ganaría por tercera vez en la India, pero una fractura de clavícula mientras entrenaba acabaría costándole la oportunidad de luchar por el título hasta el final. Tras rechazar una oferta para pilotar una Ducati oficial con el Pramac Racing, el '72' afrontaría 2024 con una GP23 ganadora del título en las filas del VR46. Sin embargo, al italiano le costaría más de lo esperado y solo lograría un podio, en Jerez. Terminaría 12º en el Campeonato antes de embarcarse en una nueva aventura con el equipo oficial Aprilia para 2025, junto al Campeón del Mundo Jorge Martín.