Después de acumular cinco victorias, veintidós podios y nueve poles en su carrera en el Campeonato del Mundo de 250cc, Randy de Puniet dio el salto a la categoría de MotoGP en 2006 con el equipo de Kawasaki. Consiguió un cuarto puesto en su carrera de casa, en Le Mans, antes de concluir su primera temporada en la categoría reina con una 10ª posición en Portugal. El francés alcanzó su primer podio de MotoGP el año siguiente en Motegi, y concluyó del campeonato en la 10ª posición, aunque no sumó puntos en siete de las dieciocho pruebas de esa temporada. De Puniet firmó a continuación con la escudería LCR Honda para disputar la temporada 2008 y siguió con la estructura dirigida por Cecchinello hasta 2010. En esa campaña se fracturó la pierna derecha a mitad de la temporada, en Sachsenring, cuando ocupaba el quinto puesto de la general. Noveno a final de campaña, optó por la Ducati del Pramac Racing en 2011 y concluyó el año en la decimosexta posición después de muchos abandonos. De vuelta en 2012 al equipo de Aspar, De Puniet trabajó con la escudería para desarrollar la ART y peleó hasta final de campaña para ser el mejor piloto de la subcategoría CRT, honor que finalmente se llevó su compañero de equipo Aleix Espargaró. 2013 fue su última temporada completa de MotoGP™ y durante el siguiente año se dedicó a preparar la llegada del equipo Suzuki al Mundial como piloto probador de la marca japonesa. En 2015 probó suerte con la fábrica de Hamamatsu en el campeonato de Superbikes y en 2018 reapareció a los mandos de una KTM como piloto probador de la marca austríaca en sustitución de Mika Kallio. Ha participado en el Campeonato Mundial de Resistencia de la FIM y en las 8 horas de Suzuka. En 2019 se estrena en MotoE™, pilotando con el LCR E-Team, con el que ya compitió en el pasado en MotoGP™.