Tras debutar en 2000 en el Gran Premio de 250cc. de Le Mans con una Honda, Guintoli se volcó el curso siguiente en su primera aventura ya como piloto de Aprilia sumando 44 puntos y acabando en el 14º puesto de la general. Un año sabático como piloto de pruebas con el equipo Gauloises Tech 3 Yamaha MotoGP en el año 2002 - entonces con Olivier Jacque y Shinya Nakano como titulares- permitió al prometedor piloto francés madurar y perfeccionar su técnica alejado de los grandes focos. En 2003 rechazó la oportunidad de continuar trabajando con el equipo de MotoGP y regresó a los 250cc. con el equipo Campetella. No tardó en dar alegrías, ya que pronto se convertiría en algo habitual ver a Guintoli finalizar los Grandes Premios entre los diez primeros. Subió al podio en el circuito de Assen y acabó la temporada en la décima posición. En 2004 siguió con el mismo equipo Aprilia pero no consiguió realizar una campaña regular y concluyó la temporada en la 14ª posición. En 2005 regresó a la escudería que le brindó la oportunidad de realizar su primera temporada mundialista, el Equipe GP de France, con el que cerró la campaña en la 10ª posición. En el curso 2006 prosiguió en la estructura gala, combinando su concurso en el cuarto de litro con su condición de piloto probador para el equipo Yamaha Tech 3. Su experiencia en ambas categorías fue una de las bazas que valoró Hervé Poncharal para abrirle la puerta de la categoría reina y ofrecerle en la pasada campaña el manillar de una de sus Yamaha 800cc. Tras un Campeonato marcado por la regularidad, y con un cuarto puesto en Motegi como mejor resultado de la temporada, el piloto galo tiene la oportunidad de continuar su progresión en la categoría reina en la etapa que inicia este 2008 en el seno del Team Alice que dirige Luís D´Antín y a los mandos de una Ducati Desmosedici. En 2014 se llevó el coronó Campeón del Mundo del WorldSBK, y en 2017 volvió a MotoGP™ para sustituir a Alex Rins (lesionado en su muñeca izquierda) en el Team Suzuki Ecstar.