Inizia a corre a 14 anni, nel 1997, e nel giro di un anno si proclama campione d'Italia. Con l'Aprilia nel 1999 approda al Campionato del Mondo della 125 e nella sua prima stagione riesce a raccogliere punti in sei occasioni. La stagione successiva viene reclutato dalla scuderia Derbi. Superando il dolore per la perdita di un familiare, nel 2001 riesce a salire per la prima volta sul podio in Olanda e si conferma uno degli aspiranti al titolo della categoria. Manuel risponde alle aspettative e con la sua Gilera conquista il podio in undici occasioni, tre volte sul gradino più alto e ad appena 18 anni si aggiudica il titolo mondiale. Paragonato spesso a Valentino Rossi, l'elegante Poggiali nel 2002 non riesce a difendere il titolo, nonostante 4 vittorie e quattro podi e alla fine della stagione è secondo. Il sammarinese nel 2003 prende il posto di Marco Melandri con un'Aprilia ufficiale e il suo debutto nella quarto di litro è impressionante: parte dalla sesta fila della griglia e vince la gara inaugurale della stagione in Giappone. Riesce a imporsi in uno dei campionati più aperti degli ultimi anni e regala di nuovo il titolo all'Aprilia. Nel 2004 cerca di difendere il titolo, ma vive una stagione avara di soddisfazioni: non riesce a fare risultati regolari ed è vittima di vari problemi tecnici, ma soprattutto di un incredibile incidente giocando a squash alla vigilia della gara nel Qatar. Per il 2005 torna a disputare la cilindrata minore del Motomondiale ai comandi di una Gilera, con sete di vittorie, sperando di riaffermarsi come il più forte della categoria.