Manuel Poggiali hizo su debut en el motociclismo en 1997, a la edad de 14 años, y en el plazo de un año se había convertido en campeón de Italia. De la mano de Aprilia, entró en el Campeonato del Mundo de 125 en 1999 y ese primer año consiguió sumar puntos en seis ocasiones. La siguiente temporada fue reclutado por la escudería Derbi. Sobreponiéndose a una pérdida familiar, consiguió subir al podio por primera vez en Holanda y se confirmó como uno de los aspirantes al título en 2001. Manuel respondió a las expectativas, subió en once ocasiones al podio, ganó tres carreras con su Gilera y consiguió el título mundial con apenas 18 años. Comparado a menudo con Valentino Rossi, el elegante Poggiali no consiguió conservar su título en 2002 aunque sí logró cuatro victorias y diez podios y finalmente se clasificó segundo. Sustituto de Marco Melandri en 2003 pilotando una Aprilia oficial, el de San Marino ya causó impacto de inmediato al imponerse en su debut en el GP de Japón, pese a haber salido desde la sexta fila de parrilla. Aprilia pudo celebrar de nuevo el título de la especialidad gracias a las exhibiciones de Poggiali, que se impuso en uno de los campeonatos más abiertos de los últimos años. En 2004 el joven transalpino intentó defender el título pero la campaña no le reportó muchas satisfacciones. Falto de regularidad, sólo pudo terminar en la 9ª posición. En 2005 regresó a la cilindrada menor, integrado en el Metis Racing Team Gilera, para intentar reeditar el éxito conseguido con la marca pero finalmente tuvo que conformarse con la 10ª plaza en la clasificación general. En 2006 es la principal apuesta de la marca austriaca KTM para avanzar en su proyecto de tener una moto competitiva en la categoría del cuarto de litro.